ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНЕЗОЛІДИН

(LINEZOLIDIN)

Склад:

діюча речовина: linezolid;

1 мл розчину містить лінезолід 2 мг;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, глюкози моногідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або жовтуватого кольору рідина.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лінезолідин є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів – оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів.

Лінезолідин селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв'язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця із 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції.

До лінезоліду чутливі такі мікроорганізми: грампозитивні аероби Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазонегативні стафілококи Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи С, стрептококи групи G; грампозитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокінетика.

Середні показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих після однократного і багатократного перорального і внутрішньовенного застосування препарату подані в таблиці 1.

Таблиця 1.

Середні (стандартне відхилення) показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих

Доза лінезоліду	Cmax, мкг/мл	Cmin, мкг/мл	Tmax, год	AUC *, мкг•год/мл	t1/2, год	CL, мл/хв
Таблетки по 400 мг одноразова доза † кожні 12 годин	8,10 (1,83) 11,00 (4,37)	--- 3,08 (2,25)	1,52 (1,01) 1,12 (0,47)	55,10 (25,00) 73,40 (33,50)	5,20 (1,50) 4,69 (1,70)	146 (67) 110 (49)
Таблетки по 600 мг одноразова доза кожні 12 годин	12,70 (3,96) 21,20 (5,78)	--- 6,15 (2,94)	1,28 (0,66) 1,03 (0,62)	91,40 (39,30) 138,00 (42,10)	4,26 (1,65) 5,40 (2,06)	127 (48) 80 (29)
600 мг, внутрішньовенна ін’єкція, ‡ одноразова доза кожні 12 годин	12,90 (1,60) 15,10 (2,52)	--- 3,68 (2,36)	0,50 (0,10) 0,51 (0,03)	80,20 (33,30) 89,70 (31,00)	4,40 (2,40) 4,80 (1,70)	138 (39) 123 (40)
600 мг, пероральна суспензія, одноразова доза	11,00 (2,76)	---	0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)

* AUC для одноразової дози – AUC_-¥; для багаторазової дози – AUC_-t.

^† Дані, нормалізовані до дози 375 мг.

^‡ Дані, нормалізовані до дози 625 мг, внутрішньовенну дозу вводили за допомогою інфузії тривалістю 0,5 години.

C_max – максимальна концентрація препарату у плазмі крові; C_min – мінімальна концентрація препарату у плазмі крові; T_max – час до досягнення C_max; AUC – площа під кривою «концентрація-час»; t_1/2 – період напіввиведення; CL – системний кліренс.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після застосування перорально. Максимальні концентрації у плазмі крові досягаються приблизно через 1-2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, і C_max знижується приблизно на 17 % при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0‑¥, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить в середньому 40-50 л.

Концентрації лінезоліду визначалися в різних рідинах з участю обмеженої кількості учасників у дослідженнях фази 1 після багатократного введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду у слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1, а відношення концентрації лінезоліду у поті до концентрації у плазмі крові ― 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміно-токсиоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи для лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40 % ― у вигляді метаболіту В і 10 % ― у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % ― у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

- госпітальна пневмонія;

- негоспітальна пневмонія;

- ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae;

- неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;

- інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.

Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показано призначення комбінованої терапії.

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента препарату.

Лінезолідин не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Лінезолідин не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом нижчезазначених препаратів:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁ рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам, які отримують супутню терапію препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду у таких обставинах не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску.

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід збільшує підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіду гідрохлоридом. Комбіноване введення лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіду гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30-40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11-15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14-18 мм рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8-11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень з участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які виявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії.

Потенційні взаємодії лікарських препаратів вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум'янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід постмаркетингового застосування: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометорфан; ці прояви зникли після відміни обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI)), були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливі заходи безпеки».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами.

У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме - зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450.

Лінезолід не є індуктором цитохрому P450 (CYP450). Крім того, лінезолід не інгібує активність клінічно значущих ізоформ СYР (наприклад 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у людини. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цими основними ферментами.

Одночасне застосування лінезоліду суттєво не впливає на фармакокінетичні характеристики (S)-варфарину, який активно метаболізується за допомогою CYP2C9. Такі лікарські засоби як варфарин і фенітоїн, які є субстратами CYP2C9, можна застосовувати разом з лінезолідом без зміни режиму дозування.

Сильні індуктори CYP 3A4.

Рифампін. Одночасне застосування рифампіну і лінезоліду призводило до зниження C_max лінезоліду на 21 % і зниження AUC_0-12 лінезоліду на 32 %. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Механізм цієї взаємодії повністю не вивчений і може бути пов’язаний з індукцією печінкових ферментів. Інші сильні індуктори печінкових ферментів (наприклад карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал) можуть спричинити подібне або менш сильне зниження експозиції лінезоліду.

Антибіотики.

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Антиоксиданти.

При одночасному застосуванні препарату з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Особливості застосування.

Мієлосупресія.

Повідомлялося про виникнення мієлосупресії (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів, які приймають лінезолід. Після відміни лінезоліду показники змінених параметрів крові поверталися до значень, які спостерігалися до початку лікування. Імовірно, що ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватись більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з більш молодими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний для таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10-14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, у разі можливості, кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, застосування препарату необхідно припинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях потрібно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення серйозної анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у постмаркетинговому періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.

Також у постмаркетинговому періоді повідомлялось про випадки сидеробластної анемії. У випадках, для яких був відомий час початку лікування, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

У ході відкритого дослідження з участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (78/363 (21,5 %) проти 58/363 (16,0 %)). Основним фактором впливу на частоту летальності був стан грампозитивної інфекції на початковому рівні.

Частота летальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмами, була порівнянною між групою пацієнтів, яким застосовували лінезолід, та групою лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (коефіцієнт неспівпадіння 0,96, 95% довірчий інтервал 0,58-1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальності була значно вищою у пацієнтів з будь-яким іншим збудником (крім грампозитивних) або відсутністю збудників на початковому рівні (коефіцієнт неспівпадіння 2,48, 95 % довірчий інтервал 1,38-4,46). Під час дослідження у групі лікування лінезолідом була більшою чисельність пацієнтів, у яких протягом дослідження розвинулися грамнегативні інфекції, а також пацієнтів, які померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри і м'яких тканин для лікування пацієнтів зі встановленою або можливою асоційованою інфекцією грамнегативними збудниками лінезолід слід застосовувати лише у разі відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). У таких обставинах необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції.

Діарея та коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт та пов’язану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. При наявності підозри на діарею чи коліт, пов’язаний із застосуванням антибіотиків, або при підтвердженні цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Потенційні взаємодії, що спричиняють підвищення артеріального тиску

За винятком випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами стосовно імовірного підвищення артеріального тиску, лінезолід не слід призначати пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або супутнім прийомом таких типів лікарських засобів, як: прямі та непрямі симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресори (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).

Лактоацидоз

При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь від подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні препарату протягом більше 28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов'язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)). Таким чином, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. «Протипоказання»), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитись під пильним наглядом з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптоматики відміни.

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, яка іноді прогресувала до втрати зору у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом. Такі повідомлення, у першу чергу, стосувались пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд і направити пацієнта до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає Лінезолідин протягом більше рекомендованих 28 днів, необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь від подальшого лікування Лінезолідином та потенційні ризики.

Можливе зростання ризиків розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду у пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми

Повідомлялося про випадки судом. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, про те, що у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. Проте в дозах, які застосовуються для антибактеріальної терапії, він не проявляє пригнічувального впливу. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та досліджень безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам з основними захворюваннями та/або супутнім лікуванням препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду у таких обставинах не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчався під час клінічних випробувань.

Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов'язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає необхідності в корекції дози препарату залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильної функції

Про можливість впливу лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків не повідомлялось.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти з діабетичними ураженнями стоп, пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Допоміжні речовини

1 мл розчину містить 50,24 мг (тобто 15,072 г/300 мл) глюкози. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом або іншими станами, пов'язаними з непереносимістю глюкози. 1 мл розчину також містить 1,64 мг (492 мг/300 мл) натрію. Вміст натрію слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти зі зниженим споживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності. Немає адекватних даних щодо застосування препарату Лінезолідин вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолідин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період годування груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити годування груддю протягом лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати з іншими механізмами у разі виникнення зазначених симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням препарату слід зробити шкірну пробу на чутливість до лінезоліду.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення Лінезолідину у розчині для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування препаратами лінезоліду у формі для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібний, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100 %.

Таблиця 2

Показання	Доза та спосіб застосування		Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)
	Пацієнти дитячого віку† (від народження до 11 років)	Дорослі та діти віком від 12 років
Госпітальна пневмонія	10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 годин	600 мг внутрішньовенно кожні 12 годин	10-14
Негоспітальна пневмонія (зок-рема форми, що супроводжують-ся бактеріємією)
Ускладнені інфекції шкіри та її структур
Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистентними до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супрово-джуються бактеріємією	10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 годин	600 мг внутрішньовенно кожні 12 годин	14-28
Неускладнені інфекції шкіри та її структур	< 5 років: 10 мг/кг перорально кожні 8 годин. 5–11 років: 10 мг/кг перорально кожні 12 годин	Дорослі: 400 мг перорально кожні 12 годин. Діти: 600 мг перорально кожні 12 годин	10-14

†Новонароджені віком <7 днів. Більшість недоношених новонароджених у віці < 7 днів (< 34 тижнів гестації) мають нижчі показники системного кліренсу лінезоліду та вищі показники AUC, ніж більшість доношених новонароджених і дітей старшого віку. Лікування таких новонароджених слід починати з дози 10 мг/кг кожні 12 годин. Для новонароджених з недостатньою клінічною відповіддю на препарат можна розглянути можливість застосування дози 10 мг/кг кожні 8 годин. Усі пацієнти віком до 7 днів повинні отримувати дозу 10 мг/кг кожні 8 годин.

Вказівки щодо застосування. Не використовувати упаковки, у яких порушена цілісність.

Внутрішньовенна інфузія здійснюється протягом 30-120 хвилин.

При одночасному введенні препарату Лінезолідин для внутрішньовенних ін’єкцій з іншим лікарським засобом кожен препарат слід вводити окремо, відповідно до рекомендованої дози і способу застосування кожного лікарського засобу.

При використанні однієї внутрішньовенної системи для послідовного введення декількох препаратів цю систему до і після введення препарату Лінезолідин для внутрішньовенних інфзій слід промити інфузійним розчином, сумісним з Лінезолідином та з іншим препаратом, який вводиться через цю систему.

Сумісні розчини для інфузій: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчин декстрози для ін’єкцій, розчин Рінгера лактатний для ін’єкцій.

Основні випадки несумісності

Виникала фізична несумісність, коли лінезолід для внутрішньовенних ін’єкцій вводили через Y-подібний з’єднувач спільно з такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, еритроміцину лактобіонат, фенітоїн натрію і триметоприм-сульфаметоксазол. Крім того, лінезолід для внутрішньовенних ін’єкцій був хімічно несумісний з цефтріаксоном натрію.

Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю (зокрема з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв). Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатністю зі збільшеним їх накопиченням у пацієнтів з більшим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, тому для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендують проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити застосування лінезоліду пацієнтам з нирковою недостатністю і потенційні ризики накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться шляхом гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня. Оскільки через 3 години після введення препарату приблизно 30 % дози виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, пацієнтам, які отримували подібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю. Клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується призначати лінезолід лише тоді, коли очікувана перевага від лікування вища за потенційний ризик.

Діти.

Застосовувати з перших днів життя.

У дітей віком від 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином, у дітей, які отримують препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих пацієнтів при прийомі препарату в тій самій дозі.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років призначення препарату у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при призначенні препарату в дозі 600 мг двічі на добу.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (із розрахунку на 1 кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щодобово, спостерігається більш висока системна експозиція препарату у перший день після народження. Проте не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі при такому дозуванні протягом першого тижня життя немовляти (внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших 7 днів життя) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Специфічного антидоту немає.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два первинних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Частота побічних реакцій визначена таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), поодинокі (> 1/10 000, < 1/1 000), рідко (< 1/10 000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

Таблиця 3

Класи систем органів	Часто	Нечасто	Поодино-кі	Рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	кандидоз (зокрема оральний та вагінальний кандидоз) або грибкові інфекції	вагініт			антибіотико-асоційовані коліти, включаючи псевдомембранозний коліт
З боку системи кровообігу та лімфатичної системи		еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцито-пенія			мієлосупресія, панцитопенія, анемія, сидеробластна анемія
З боку імунної системи					анафілаксія
З боку метаболізму та харчування					лактоацидоз, гіпонатріємія
Психічні розлади		безсоння
Неврологічні розлади	головний біль, перверсії смаку (металічний присмак)	запаморочення, гіпостезія, парестезія			серотоніновий синдром, судоми, периферична невропатія
З боку органів зору		погіршення зору			зорова невропатія, неврит зорового нерва, втрата зору, зміна зорового відчуття, зміна сприйняття кольо-ру, дефект поля зору
З боку органів слуху та лабіринту		дзвін у вухах
З боку серця			аритмія (тахікардія)
З боку судин		артеріальна гіпертензія, флебіт, тромбофлебіт	транзи-торна ішемічна атака
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея, нудота, блювання	локальний або загальний біль у животі, запор, сухість у роті, диспепсія, гастрит, глосит, послаблення випорожнень, панкреатит, стоматит, розлади або зміна кольору язика			знебарвлення поверхні зубів
З боку гепатобіліар-ної системи	аномальні функціо-нальні печінкові проби, збільшення рівнів АЛТ, АСТ або лужної фосфатази	підвищення загального білірубіну
З боку шкіри та підшкірної клітковини		дерматит, надмірне потовиділення, свербіж, висип, кропив′янка			бульозні ураження шкіри, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоедема, алопеція
З боку нирок і сечовиді-льної системи	підвищення азоту сечовини крові	поліурія, підвищення креатиніну	ниркова недостат-ність
З боку репродуктив-ної системи та молочних залоз		вульвовагі-нальні порушення
Загальні розлади та порушення в місці введення		Підвищена втомлюваність, гарячка, біль у місці ін’єкції, спрага, локалізований біль
Дослідження	Біохімія: підвищення ЛДГ, креатинінкінази, ліпази, амілази або глюкози без голодування; зниження загального рівня білка, альбуміну, натрію та кальцію; підвищення або знижен-ня калію або бікар-бонату. Гематоло-гія: підвищення вмісту нейтрофілів або еозинофілів; зниження гемоглобі-ну, гема-токриту або кількості еритроцит-тів; підвищення або зни-ження кількості тромбоцитів або лейкоцитів.	Біохімія: підвищення рівня натрію або кальцію; зниження глюкози без голодування; підвищення або зниження хлоридів. Гематологія: підвищення кількості ретикулоцитів; зниження кількості нейтрофілів.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці до використання. Не зберігати у холодильнику та не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 300 мл у пляшці, по одній пляшці у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1. ТОВ фірма «Новофарм-Біосинтез».

2. ПАТ «Галичфарм».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

1. Україна, 11700, м. Новоград-Волинський, вул. Житомирська, 38.

2. Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

Заявник. ПAT «Галичфарм».

Місцезнаходження заявника.

Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛИНЕЗОЛИДИН

(LINEZOLIDIN)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит линезолид 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкозы моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолидин является синтетическим антибактериальным средством, который относится к новому классу противомикробных препаратов – оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолидин селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.

К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного применения препарата представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

Доза линезолида	Cmax, мкг/мл	Cmin, мкг/мл	Tmax, ч	AUC *, мкг•ч/мл	t1/2 ч	CL, мл/мин
Таблетки по 400 мг однократная доза † каждые 12 часов	8,10 (1,83) 11,00 (4,37)	--- 3,08 (2,25)	1,52 (1,01) 1,12 (0,47)	55,10 (25,00) 73,40 (33,50)	5,20 (1,50) 4,69 (1,70)	146 (67) 110 (49)
Таблетки по 600 мг однократная доза каждые 12 часов	12,70 (3,96) 21,20 (5,78)	--- 6,15 (2,94)	1,28 (0,66) 1,03 (0,62)	91,40 (39,30) 138,00 (42,10)	4,26 (1,65) 5,40 (2,06)	127 (48) 80 (29)
600 мг, внутривенная инъекция ‡ однократная доза каждые 12 часов	12,90 (1,60) 15,10 (2,52)	--- 3,68 (2,36)	0,50 (0,10) 0,51 (0,03)	80,20 (33,30) 89,70 (31,00)	4,40 (2,40) 4,80 (1,70)	138 (39) 123 (40)
600 мг, пероральная суспензия однократная доза	11,00 (2,76)	---	0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)

*AUC для однократной дозы – AUC_-¥; для многократной дозы – AUC_-t.

† Данные нормализованы к дозе 375 мг.

‡ Данные нормализованы к дозе 625 мг, внутривенная доза вводилась с помощью инфузии продолжительностью 0,5 часа.

C_max – максимальная концентрация препарата в плазме крови; C_min – минимальная концентрация в плазме крови; T_max – время достижения C_max; AUC – площадь под кривой «концентрация-время»; t_1/2 - период полувыведения; CL – системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1-2 часа после применения, а абсолютная биодоступность составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и C_max снижается примерно на 17 % при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC_-¥, подобная в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем 40-50 л.

Концентрации линезолида определялись в разных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови - 0,55: 1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита амино-токсиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет примерно 65 % общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % – в виде метаболита В и 10 % – в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % – в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на воображаемый период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

- госпитальная пневмония;

- негоспитальная пневмония;

- осложненные инфекции кожи и ее структур, в особенности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

- неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата. Линезолидин не следует приманять пациентам, принимающим какие-либо препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Линезолидин не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеуказанных препаратов:

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

- ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁ рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО) обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам, получающим терапию препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламида гидрохлорида приводит к повышению систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11-15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14-18 мм рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые проявляют вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдались проявления серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового применения: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлений серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI)), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особые меры безопасности».

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдался значительный вазопрессорный эффект. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно-зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450.

Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР (например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается воздействия линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолида существенно не влияет на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP2C9. Такие лекарственные средства как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.

Сильные индукторы CYP 3A4.

Рифампицин. Одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению C_max линезолида на 21 % и снижение AUC_0-12 линезолида на 32 %. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты.

При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, применение препарата необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Также в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В случаях, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдался рост летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78/363 (21,5 %) против 58/363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на частоту летальности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.

Частота летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой между группой пациентов, которым применяли линезолид, и группой лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (коэффициент несовпадения 0,96, 95 % доверительный интервал 0,58-1,59), но группе лечения линезолидом частота смертности была значительно выше у пациентов с любым другим возбудителем(кроме грамположительных) или отсутствием возбудителей на исходном уровне (коэффициент несовпадения 2,48, 95% доверительный интервал 1,38-4,46). В ходе исследования в группе лечения линезолидом была больше численность пациентов, у которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, умерших от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно вероятного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр и направить пациента к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Линезолидин течение более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линезолидином и потенциальные риски.

Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу о возникавших ранее судорогах.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО) обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного в применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше за теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин не сообщалось.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 50,24 мг (т.е. 15,02г/300мл) глюкози. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 1,64 мг (492 мг / 300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения препарата Линезолидин беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует принимать в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолидина в растворе для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратами линезолида в форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100 %.

Таблица 2

Показания	Доза и способ применения		Рекомендованная длительность лечения (суток подряд)
	Пациенты детс-кого возраста† (от рождения до 11 лет)	Взрослые и дети с 12 лет
Госпитальная пневмония	10 мг/кг внутривенно каждые 8 часов	600 мг внутривенно каждые 12 часов	10-14
Негоспитальная пне-вмония (в частности формы, сопровож-дающиеся бактерие-мией)
Осложненные инфекции кожи и ее структур
Инфекции, вызван-ные Enterococcus faecium, резистент-ными к ванкоми-цину, в частности инфекции, сопровождающиеся бактериемией	10 мг/кг внутривенно каждые 8 часов	600 мг внутривенно каждые 12 часов	14-28
Неосложненные инфекции кожи и ее структур	< 5 лет: 10 мг/кг перорально каждые 8 часов. 5-11 лет: 10 мг/кг перорально каждые 12 часов	Взрослые: 400 мг перорально каждые 12 часов. Дети: 600 мг перораль-но каждые 12 часов	10-14

† Новорожденные <7 дней. Большинство недоношенных новорожденных <7 дней (<34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

Указания по применению. Не использовать упаковки, целостность в которых нарушена.

Инфузия осуществляется в течение 30-120 минут.

При одновременном введении препарата Линезолидин для внутривенных инъекций с другим лекарственным средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного ввода нескольких препаратов эту систему до и после введения препарата Линезолидин для внутривенных инфузий следует промыть инфузионным раствором, совместимым с Линезолидином и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Возникала физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель совместно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (в частности с клиренсом креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить применение линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 часа после введения препарата примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

Дети.

Применять с первых дней жизни.

У детей с 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у детей, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

У детей с 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро повышающегося клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100), единичные (> 1/10 000 , <1/1 000), редко (<1/10 000) и частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Таблица 2

Классы систем и органов	Часто	Нечасто	Единичные	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	кандидоз (в част-ности оральный и вагинальный) или грибковые инфекции	вагинит			антибиотико-ассоциированные колиты, включая псевдомембрано-ный колит
Со стороны кровообраще-ния и лим-фатической системы		эозинофилия лейкопения нейтропения тромбоцитопе-ния			миелосупрессия, панцитопения, анемия, сидеробластная анемия
Со стороны иммунной системы					анафилаксия
Со стороны метаболизма и питания					лактоацидоз, гипонатриемия
Психические расстройства		бессонница
Неврологи-ческие расстройства	головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус)	головокружение, гипостезия, парестезия			серотониновый синдром, судороги, периферическая невропатия
Со стороны органов зрения		ухудшение зрения			зрительная невро-патия, неврит зри-тельного нерва, потеря зрения, из-менение зритель-ного ощущения, изменение воспри-ятия цвета, дефект поля зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта		звон в ушах
Со стороны сердца			аритмия (тахикар-дия)
Со стороны сосудов		Артериальная гипертензия, флебит, тром-бофлебит	Транзитор-ная ишеми-ческая ата-ка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, тошнота, рвота	локальная или общая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гас-трит, глоссит, ослабление сту-ла, панкреатит, стоматит, рас-стройства или изменения цве-та языка			обесцвечивание поверхности зубов
Со стороны гепатобил-лиарной системы	аномальные функциональные печеночные пробы, повышение уровня АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы	повышение общего билиру-бина
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		дерматит, чрезмерное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница			буллезные поражения кожи, синдром Стивен-са-Джонсона, ток-сический эпидер-мальный некро-лиз, ангиоэдема, аллопеция
Со стороны почек и мочевыдели-тельной системы	повышение азота мочевины крови	полиурия, повышение креатинина	почечная недостаточ-ность
Со стороны репродук-тивной системы и молочных желез		вульвоваги-нальные нару-шения
Общие нарушения и нарушения в месте введения		повышенная утомляемость, лихорадка, боль в месте инъек-ции, жажда, ло-кализованная боль
Исследования	Биохимия: повышение ЛДГ, креатининкиназы, липазы, амилазы или глюкозы без голодания; снижение общего уровня белка, альбумина, нат-рия и кальция; повышение или снижение калия или бикарбоната. Гематология: повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов; снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов; повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов.	Биохимия: повышение уровня натрия или кальция; снижение глю-козы без голо-дания; повыше-ние или сниже-ние хлоридов. Гематология: повышение количества ретикулоцитов; снижение количества нейтрофилов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке до использования. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300 мл в бутылке, по одной бутылке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. ООО фирма «Новофарм-Биосинтез».

2. ПАО «Галичфарм».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. Украина, 11700, г. Новоград-Волынский, ул. Житомирская, 38.

2. Украина, 79024, г.  Львов, ул. Опрышковская, 6/8.

Заявитель. ПАО «Галичфарм».

Местонахождение заявителя.

Украина, 79024, г.  Львов, ул. Опрышковская, 6/8.